CELDIFFERENTIATIE EN MORFOGENESE
Ontwikkeling van een
organisme wordt bepaald door 3 fundamentele processen:
1. Celdifferentiatie
= pluripotente stamcellen kiezen
een bepaalde richting.
2. Morfogenese (organogenese) = collectieve celmigratie met vorming van
een bepaald weefsel/orgaan.
3.
Groei.
Celdifferentiatie en
morfogenese treden op in de embryonale periode; groei met name in de foetale
periode.
Botgroei kan
betrekking hebben op:
1.
remodelling/fractuur
genezing
2.
morfogenese:
dit hoofdstuk richt zich met name op deze laatste.
Intramembraneus versus endochondraal bot
Tijdens de
ontwikkeling van de mens zijn er 2 typen botvorming:
1. intramembraneus (directe verbening); geen kraakbenig voorstadium.
Vb. schedel, deel
clavicula
2.
endochondraal (indirecte
verbening); wel kraakbenig voorstadium
vb. wervels,
pijpbeenderen.
Enchondraal en
intramembraneus gevormd bot zijn biochemisch weliswaar identiek, maar er moet
wel een basaal verschil zijn want bijvoorbeeld de schedel toont geen
osteoporose en wervels/pijpbeenderen wel.
·
Bij
enchondrale verbening bestaat er dus een
kraakbenig voorstadium van bijv. pijp-beenderen; hierin ontstaan dan zogenaamde
“primaire ossificatie centra”, welke
later de diaphyse vormen.
·
In de epiphyse
ontstaan vervolgens “secundaire ossificatie
centra” op vrij nauwkeurig vaststaande tijdstippen (vb femur = 36 weken).
Primaire, maar zeker ook secundaire ossificatie centra vormen een maat voor de
biologische leeftijd van de betreffende persoon.
Ontwikkeling van een lichaamsplan
en de significantie hiervan voor bot
Binnen
de embryologie hebben de laatste jaren een toenemend aantal experimentele
studies plaatsgevonden. Aanvankelijk met fruitvliegjes (Drosophila) en later
ook met “knock-out” muizen (hebben een specifiek gendefect). Zo zijn we
geleidelijk steeds meer te weten gekomen over specifieke genlocaties voor
botontwikkeling.
Rompontwikkeling
15
dagen na bevruchting ontstaan het “notochord” (cellijn over de craniocaudale as
gelegen in mesoderm.
- Dorsaal van het notochord ligt het ectoderm, waaruit het CZS ontstaat
- Ventraal ligt het endoderm,
waaruit het darmstelsel ontstaat.
Het mesoderm naast
notochord vormt gepaarde somieten (8
cervicale, 12 thoracale, 5 lumbale en 5 sacrale)
Uit ieder
somiet ontstaat een dermatoom (huid), myotoom (spieren) en sclerotoom (wervels
& ribben). Tussen iedere wervel vormt zich een tussenwervelschijf (uit het
mesoderm ontstaat de annulus fibrosus en notochordaal weefsel blijft bestaan
als nucleus pulposus).
Extremiteit
ontwikkeling
·
start 4 weken
na de bevruchting
·
bovenste
extremiteit net eerder dan de onderste (“craniocaudale
axis”)
·
extremiteitknop
begint als mesenchymale uitstulping bedekt met een laagje ectoderm (apical
ectodermal ridge = AER)
·
proximale
structuren in de extremiteit zijn eerder aangelegd dan de distale (“proximodistal axis (1)”)
·
Zo is er ook
een genetisch gestuurde “anteroposterior
axis (2)” en een “dorsoventral axis (3)”;
deze 3 axis worden onderling en afzonderlijk genetisch gestuurd.
·
In de zesde
week ontstaan kraakbeenhaarden in de pijpbeenderen.
·
Overgang van
embryonaal- naar foetaal stadium ligt bij 8 weken en wordt gekenmerkt door
vaatingroei in kraakbeenhaarden, gevolgd door aanleg van de primaire
ossificatie centra. Uiteindelijk blijft dan een zeer proliferatievee
kraakbeenlaag over (de groeischijf/physe), gelegen juist proximaal van de
inmiddels ook ontstane secundaire ossificatie haard.
Genen en Messengers welke Morfogenese van het skelet sturen
De eerder genoemde “3
axis” (proximodistal, anteroposterior en dorsoventral) worden gestuurd door
genen (bv. Sonic hedgehog gene) en groeifactoren (vb. BMP, TGFb).
Vaatontwikkeling
·
Ontwikkeling
van vaten loopt synchroon op met de rest. Kraakbeen blijft avasculair en bij
omvorming tot bot ontstaat ook vaatingroei.
·
De
doorbloeding van de groeischijf is dubbel voorzien; respectievelijk vanaf de
metaphysaire- en de epiphysaire zijde. De epiphysaire zijde is de
proliferatievee zijde van de groeischijf (daar treedt de groei op), en een
vasculair incident aan de epiphysaire zijde geeft permanente schade, terwijl
vanaf de metaphysaire collateraalvorming mogelijk is met herstel.
·
De “nutriënt
arterie” van de pijpbeenderen stamt uit de tijd van het “primaire ossificatie
centrum”. Het binnenste 2/3 deel van de cortex wordt gevoed vanuit deze nutriënt
arterie: het buitenste 1/3 deel vanuit het periost.
·
Het proximale
femur en zijn vascularisatie is een geval apart. Het proximale femur is omwille
van de beweeglijkheid van de heup niet zo strak omgeven door wekedelen (cf.
doorbloeding). Vascularisatie verloopt veelal via het heupkapsel en is dus
kwetsbaar; ophogen van de intraarticulaire druk geeft relatief snel afknellen
van de vascularisatie (zie bijv. Legg-Perthes, epiphysiolyse en AVN).
Gewrichtsontwikkeling
Er zijn 3 fasen te
onderscheiden:
1. “Blastemal
condensations” = een zogenaamde
interzone van blastcellen opgebouwd uit 3 lagen.
2. “Joint
cavitation”: wordt
waarschijnlijk deels bepaald door Apoptosis (geprogrammeerde celdood), er is
zeker ook beweging nodig van het gewricht om een holte te kunnen laten
ontstaan.
3. Aanleg van intraarticulaire
structuren.
De Groeischijf
De groeischijf is opgebouwd uit verschillende lagen lopend van secundaire ossificatie centrum naar metaphyse
1.
Reserve zone:
chondrocyten rond, geen kolommen, weinig celdeling.
2.
Proliferatie zonde;
klommen, afgeplatte chondrocyten, veel matrix productie, veel mitose,
chondrocyten sterven af naar gelang ze richting metaphyse komen (de aanmaak is
ongeveer gelijk aan het versterf)
3.
Hypertrofe zone;
opgebouwd uit verschillende sublagen.
·
maturatie zone
(chondrocyten zwellen op)
·
degeneratie
zonde
·
calcificatie
zone (geleidelijke overgang naar spongiosa)
Groei en Groeicontrole
Longitudinale groei
wordt bepaald door de relatie tussen aanmaak in de proliferatie zone en
versterf bij de metaphyse.
Hueter-Volkmann
Law = hoge druk bij de groeischijf geeft groeiremming en lage druk geeft een groei stimulatie (is dus eigenlijk de
omgekeerde Wolff’s law)
1.
Hormonen-
Endocriene controle:
Vele hormonen hebben
een regulerend effect op de groeischijf; belangrijke hormonen zijn:
·
Schildklierhormoon:
reguleren van de
kraakbeen proliferatie (vb T3 leidt tot stimulatie van de proliferatie en
maturatie van chondrocyten)
·
Groeihormoon:
- prototype van het groeiregulerend hormoon
- indien afwezig dan dwerggroei
- stimulatie van de groeischijf vindt indirect plaats
(groeihormoon wordt eerst in de lever omgezet tot somatomedine of insulin-like
growth factor (IGF)
·
Parathyroïd
Hormoon (PTH):
stimuleert chondrocyten van de groeischijf tot de vorming van inositol-triphosphate (IP3), hetgeen weer intracellulaire Ca-release reguleert.
·
Glucocorticosteroïden:
dit is een
groeiremmer
· Androgenen en Oestrogenen:
stimuleren
het sluiten van de groeischijf
·
Verschillende
Vitamines
Vitamine D is nodig voor calcificatie,
Vitamine C voor collageen synthese en Vitamine A voor chondrocyten rijping.
2.
Groeifactoren
- Autocriene en Paracriene controle:
Naast
systemische hormonen, spelen ook kleine polipeptiden, namelijk groeifactoren en
cytokinen, een regulerende rol.
Autocrien
= effect op de cel zelf na synthese
Paracrien = effect op nabij gelegen cellen na synthese
Voorbeelden van groeifactoren
zijn:
· Fibroblast Growth Factor (FGF); stimulatie van endotheel
vorming, neovascularisatie en chondrocyten proliferatie).
· FGF en IGF werken synergistisch op mitose in de groeischijf.
· Transforming Growth Factor beta; breed scala aan
stimulerende effecten; BMPs vormen een deel van deze superfamilie.
Moleculaire
biologie van enkele klinische beelden met betrekking tot de groeischijf.
Achondroplasie:
· prototype van korte extremiteiten en rompaanleg
· endochondrale groei is aangedaan
· gendefect zit bij de receptor voor FGF3
· een soortgelijk beeld ziet men bij:
- Crouzon Syndroom = abnormale schede naden (defect FGF2)
- Jacson-Weiss en Pfeiffer Syndroom = abnormale schedelnaden
en korte extremiteiten (defect FGF 1&2)
Abnormaal
Type II Collageen.