INTRODUCTIE:
Functie van het
skelet:
· Locomotore systeem
· bescherming vitale organen
· minerale metabolisme
Bot is een plastische
structuur: balans tussen aanmaak en afbraak.
Bone Architecture
“Onder de microscoop
zien we 2 typen bot”:
-
ongeorganiseerd,
hypercellulair woven bone
-
georganiseerd,
hypocellulair lamellar bone
Woven bone:
Product van snelle
formatie. Daardoor irregulaire collageen en osteocyte verdeling.
We vinden het in:
-
embryo
-
insertie
ligament/pees
-
bone injury
sites (trauma, metabool, mechanisch).
Woven bone belangrijk
bij het snel herstellen en onderhouden van de skelet functie
Laminair bone:
We vinden het in:
-
cortex ® lamina concentrisch rond vasculair
kanaal
-
cancellous ® lamina parallel
aan trabecels
Collageen vezels volgen
de laminaire structuren, maar kruisen ook de interlaminaire ruimten om zo het
bot krachtiger te maken. Een andere theorie zegt dat de hoeveelheid
glycosaminoglycanen in de laminaire lagen de sterkte van het bot beïnvloedt.
The cells of bone
Twee cellijnen in het
bot:
1. Multipotentiale primitieve mesenchym cellen ® Osteoblasten
Osteocyten
Bone
lining cells (wat is dit?)
2. Haemopoetische monocyt-macrophage serie ® Osteoclasten
Osteoblasten:
Osteoblast:
synthese van osteoïd (niet minerale deel van de bot matrix)
Ontstaan
cyclus:
1.
Progenitor cel
Endoteel cel
Pericyt } ® onder invloed van
cytokine differentiatie naar preosteoblast
Reiculocyt
2. Preosteoblast rijping
2-3 dagen, vorming van collageen en alkalischefosfatase.
3. Osteoblast (jong) productie
pro-a1
collageen, osteocalcine ® vorming van osteoïd o.b.v.
elektrolytflux tussen extracel. Ruimte en osteoïd wordt mineralisatie door osteoblast
geïnitieerd.
Osteoblast
is z’n 8 weken actief
4. Osteoblast (oud) 1.
Celdood
2.
differentiatie
in bone linning cel
3.
differentiatie
in osteocyt
Bone lining cells
Gedifferentieerd uit osteoblasten, het zijn “gatekeepers”
Functie: - site specific miniralisation or resorption
- inductie capillaire groei
- aanzuigen van pre-osteoclasten
Resorptie wordt gemedieerd door:
-
PTH
-
Vit D (1,25
dihydrocycholecalciferol) } ® dit leidt tot minder aanmaak van collageen
-
Prostaglandines
Tijdens het resorptie proces neemt CAMP toe wat leidt tot
toename van de osteoclastische activiteit. Collegenase wordt gesacreerd
waardoor oplossen van het endostale membraam en m.a.g. het vrijkomen van de
“bone surface”.
Osteocyten
Gedifferentieerd uit osteoblasten ingebed in het osteoïd,
afkomstig van omliggende blasten, en vormen zo een lacuna. De osteocyten
vertegenwoordigen 90% van de botcellen en produceren geen collageen.
Zoals de osteoblasten zijn de osteocyten cytoplasmatische
actief en vormen het canaliculair systeem (3-D syncytium). Dit systeem maakt
communicatie tussen andere cellen mogelijk, het verzorgt de “metabolic support”
en reacties op deformatie naar de andere cellen (cyten, blasten, lining cells).
Communicatie verloopt via connexinen, een 6-tal membraanproteïne uit de gap-junctions.
Osteoclasten
Gedifferentieerd uit de haemapoetische cellen, ze verzorgen
de botresorptie.
Bij gestoorde activiteit ® osteopetrose, marble bone.
I.t.t. blasten zijn de clasten multinucleair en motil.
Osteoblasten ® macrofaag/monocyte “like” en II-3 + GM-CSF te stimuleren
(rede: alle van haemo-origine).
Activatie van de osteoclasten (FTH, TNF)
(ZIE BLZ 20 NIET SAMEN TE VATTEN)
The composition of bone matrix
Bot bestaat uit water (5%), anorganische matrix (70%) en
cellen/organisch materiaal (25%).
·
Organische
matrix (94% collageen) verzorgt de tensie weerstand. Denk aan collageen
stoornis bij “brittle bones”. De rest (6%) van de organische matrix bevat bot
regulatoren (enzym, hormoon, etc).
·
Anorganische
matrix bevat hydroxy-apatiet (Ca, Ph, Mg). De gemineraliseerde matrix verzorgt
de compressie weerstand.
1. Collageen:
In het bot voornamelijk Type I collageen. Dit is een
hetrotrimeer die bestaat uit twee a 1-(1) ketens (tropocollageen) en èèn a2(1) keten. Het
tropocolageen verzorgt de typische structuur van collageen 1.
Bot collageen 1 lijkt op wekedelen collageen 1.
Een paar verschillen:
- in bot minder (hydroxy)-allysine
-
in bot meer geglyxoseerd hydroxylysyl
-
in bot minder
glycosyl-galacto hydroxylysyl
2. Protoglycanen:
Gi en PG2 opgebouwd uit 5% proteïne en 95% disaccharide.
Functie:
-
vrijhouden van
ruimtes voor latere botontwikkeling
-
initiatoren
tot mineralisatie
-
binden van
groei mediatoren
-
depositie en
structurering van het collageen
-
onderdeel in
de informatie overdracht van mechanische stress
3. Osteonectin:
Acidic 38-kDa glycoproteïne (vormt 15% van het niet
collagene eiweit)
Functie: het bindt aan collageen en bindt zelf calcium en
hydroxy-apatite.
4. RGD-Containing proteïnes:
Niet collagene eiwitten met een Arg-Gly_Asp aminozuur
sequentie.
Rijtje:
-
fibronectine
(geprod in blast en is een blast mediator)
-
thrombospondine
-
sialoproteins
(geprod in blast, clast en uterine trophoblast)
¯
osteopontin (Bone
SialoProtein I) zoals
fibronectine een mediator voor cel attachment aan de bot matrix.
5.
Osteocalcine:
Belangrijk matrix eiwit 5.3-k.Da (2% van het bot eiwit).
Ebvat 3 à 5 gamma-carboxylated glucaminezuur units.
Functie:
-
mineralisatie
-
remodelering
-
osteoclast
recrutering/bot vorming
Toename osteocalcine o.i.v. Vitamine
D
Toename gamma-carb, gluxaminez. O.i.v. Vitamine K.
(Spiegel) osteocalcine zegt iets over botvormingsactiviteit.
Tekort aan osteocalcine ® geen resorptie ® vroege epifyse sluiting.
6.
Hydroxy-apatiet:
Een calcium cristal, vele moleculaire varianten o.b.v.
verontreiniging binding met elementen en andere moleculen ® hierdoor ontstaat
bioactiviteit van de botcellen.
Het oudere hydroxy-apatiet hebben minder “verontreiniging”
en zijn daardoor minder reactief.
Mineralisatie:
Simpel gesteld: omzetting van oplosbaar hydroxy-apatiet naar
vaste vorm.
Mineralisatie van osteoïd start 10 a 15 dagen na vorming.
Binnen uren is 70% van de mineralen afgezet in de nucliation sites/collageen hole zones. In de collageen zones
“plakken” organische mediatoren (b.v. osteonectine, fibronectine en
phosphoproteïne) die nodig zijn voor het mineraaldepositie proces. Mineraal
depositie initieert de ordening van het collageen netwerk in parallelle
kristal/collageen structuren. Tevens vindt in de mitochondrieën en membramen
kristalafzetting plaats.
Protoglycanen voorkomen mineralisatie, we vinden dan ook
hoge concentraties hiervan in de huid, pezen en ligamenten. Tevens verhindering
van de mineralisatie door enzymen uit bepaalde vesicles en in dicht op een
gepakt en daardoor ondoordringbaar collageen.
Rickets en osteomalacie ® osteoblast osteoïd goed / mineralisatie slecht.
Bone mineral metabolism:
Regulatie van het extra cellulaire mineraal milieu door PTH.
Vitamine D en calcitonine.
·
Parathyroïd hormoon
Single chain polipeptide uit de bijschildklier.
Doel organen:
-
bot ® mobiliseer Ca en
indirect door osteoblast stimulatie
-
nier ® resorptie Ca en indirecte vorming van Vitamine D
[1.25(OH)2D3]
-
darm ® indirect via
Vitamine D op Ca absorptie
Uitvoeriger:
PTH activeert osteoclasten indirect via de osteoblasten
(deze hebben PTH receptoren), bot resorptie start en de collageen synthese
wordt geremd.
De clasten groeien en verkrijgen ruimte door de
terugtrekkende lining cellen. Deze
processen worden gemedieerd door toename van [Ca] en [c-AMP].
·
Vitamine D
Actieve vorm 1.25(OH)2D3 = calcitriol wordt gevormd in de
nieren.
Vitamine D verhoogt de productie van transport eiwitten die
nodig zijn voor de Ca absorptie. Het calcitriol werkt als een hormoon in de
celkern waar het de vorming van m-RNA en daarmee transporteiwitten induceert.
Werking in bot ® stimuleert de differentiatie van osteoclast precursors
Tekort aan vitamine D ® Rickets en Osteomalacie
·
Calcitonine:
Polypeptide uit de schildklier, verlaagt botresorptie en
renele reabsorptie Ca, PO4, Na, K, Mg.
Wekt via receptoren op osteoclasten om zo de botresorptie te
remmen.
Calcitonine secretie wordt gereguleerd door [Ca] en c-AMP
Calcitonine mogelijk te gebruiken als therapeuticum ® Paget,
hypercalcemia.
Hormone, Growth Factor and Cytokine Regulation of Bone
Metabolism
© Sex Hormones ©
Oestrogeen laag
®
osteoporose (vnl trabeculair bot)
-
inhibereert de
osteoclastische botresorptie
-
osteoblasten
prolifereren en worden PTH ongevoelig (zie boven)
-
verhoogt de
calcitonine secretie/synthese
-
laag houden
van de botresorptie factoren (IL-1, IL-6, TNF en LIF)
Thyroïd
T4-T3 beïnvloeden de osteoclastische botresorptie “lineair”
Glucocorticoids:
Vermindert darm Ca absorptie ® direct effect op het endotheel
indirect
op niveau van Vitamine D en PTH
ZIE BOEK NIET SAMEN TE VATTEN ®
Transforming growth factor-Beta ® stimuleert blasten,
remt clasten
Insulin-like growth factor ® te moeilijk
Platelet-Derived growth factor ® via blasten een
collageen stimulator
Colony-Stimulating
factors ® proliferatie osteoclast precursors
Interleuking-1 ® proliferatie van clast precursors en het PTH/blast
mechanisme (zie boven)
Interleuking-6 ® product uit blasten bevorderd, de resorptie
Tumor necrosis factor - Alpha ® prod. van lymf/monocyten en M.fagen, stimuleert de
resorptie.
Prostaglandins ® messanger tussen blast en clast, stimuleert de botresorptie
Bone Morphogenetic proteïn ® activeert de blast, is osteoinductief.
Bone Moddeling
and Remoddeling
Bot is een dynamisch weefsel, er is constante turnover
o.i.v. cellen, matrix, biophysche en chemische processen.
Kind ® +/-100% turnover
Volwassen ® +/- 10% turnover
Moddeling: botvorming bij afwezige resorptie
Remoddeling: botvorming en resorptie
Theorie van Frost: Basic Multicellular Unit (BMU). Entiteit van blasten en clasten.
Physiologic
Remoddeling:
Continu proces, gemedieerd door de BMU.
Remoddeling begint met clasten die een Cutting Cone vormen. Een cementlaag wordt gevormd en de blasten
vormen dan lamellae van nieuw tot matrix. Na 20 dagen begint het mineralisatie
proces, aanvankelijk gaat dit snel, 75% in enkele dagen. Het hele
mineralisatieproces duurt 1 jaar.
Bone Adaption:
Wolff’s law en andere modellen ® zie boek.
Gezellig
gekeuvel zie boek ®
The functional strain environment
Transducing a
Physical signal to a cellular response
Mechanical
properties of the bone
Compatibility
of bone with biomaterials